POMC神经元在PM2.5致精子发生障碍中的作用开题报告

 2023-09-08 09:15:54

1. 研究目的与意义

前阿片皮质醇原（Proopiomelanocortin,POMC）是一种激素前体，通常由下丘脑、垂体中的黑素细胞产生，可影响细胞内的多种功能。 来源于POMC不但可以影响肾上腺功能，而且可经下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的调控雄性生殖系统功能[1]。抑制HPG轴会导致精子发生减少，有研究报导IKK2在其中可能具有关键的作用[2]，很可能是关键调控因子[3]。众所周知，空气污染是众多疾病的罪魁祸首，可直接影响呼吸系统并导致全身性炎症[4]。不仅如此，近日，发表在《Frontiers in Public Health》上的一项研究发现：空气污染与女性痛经发生率增加有关[5]：居住在空气质量最差地区的女性与空气质量最好地区的女性相比，患痛经的风险增加了33倍。对于男性而言，情况更加严重。空气污染直接影响精子质量，导致生育率降低。在过去的几十年里，全球男性的精子数量一直在减少[6]。目前，全球大约92%的人口生活在PM2.5超过世界卫生组织规定最低安全标准的地区[7]。大量流行病学研究表明，暴露于PM2.5的水平与致精子发生障碍和数量减少有关[8]。所有这些研究结果都表明，PM2.5污染很可能是导致全球精子数量下降的重要原因[9]，而其背后的生物学机制有仍待阐明。

参考文献：[1] Qiu L, Chen M, Wang X, et al. Exposure to Concentrated Ambient PM2.5 Compromises Spermatogenesis in a Mouse Model: Role of Suppression of Hypothalamus-Pituitary-Gonads Axis[J]. Toxicol Sci,2018,162(1):318-326.[2] Qiu L, Chen M, Wang X, et al. PM2.5 Exposure of Mice during Spermatogenesis: A Role of Inhibitor κB Kinase 2 in Pro-Opiomelanocortin Neurons[J]. Environ Health Perspect,2021,129(9):1-11.[3] Chen M, Zhou H, Xu Y, et al. From the Cover: Lung-Specific Overexpression of Constitutively Active IKK2 Induces Pulmonary and Systemic Inflammations but Not Hypothalamic Inflammation and Glucose Intolerance[J]. Toxicol Sci,2017,160(1):4-14.[4] 陈子龙,管斯琪,李海松,等. PM2.5对男性生殖功能的影响[J]. 医学综述,2021,27(1):42-47.[5] 陆泺芙. 香港地区中医体质与原发性痛经的相关性研究[D].广州:广州中医药大学,2014:1-100.[6] 赵银银,邱娴娴,肖跃海,等. PM2.5对男性生殖系统的影响研究进展[J]. 实用医学杂志,2021,37(9):1222-1226.[7] 莫林烽,汤珺壹,刘佳,等. 影响男性精液质量的可改变危险因素研究进展[J]. 大众科技,2021,23(5):83-86.[8] 陈市耀. 大气颗粒物暴露与男性精液质量的关联研究[D].南京:南京医科大学,2022:1-84.[9] Sun Q, Zhang G, Chen R, et al. Central IKK2 Inhibition Ameliorates Air Pollution-Mediated Hepatic Glucose and Lipid Metabolism Dysfunction in Mice With Type II Diabetes[J]. Toxicol Sci,2018,164(1):240-249.

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2. 研究内容和问题

本课题主要研究POMC神经元在PM2.5致精子发生障碍中的作用，以成年雄性POMC-Cre IKK2F/F及POMC-Cre-IKK2F/F小鼠为研究对象，适应一周后放置于空气浓缩式暴露仓中，进行慢性PM2.5暴露，总持续时间为4个月，对睾丸和附睾进行精子计数并对睾丸进行病理分析，主要采用的方法有曙红染色精子计数、睾丸病理切片分析、睾丸形态学定量分析、并用ELISA（enzyme-linkedimmunosorbent assay , ELISA）检测血清和睾丸样本中的生殖激素水平，如血清FSH、睾丸FSH，通过实时荧光定量PCR分析长期暴露于环境PM2.5对生殖内分泌激素合成及炎症因子相关基因的表达的影响，探讨垂体POMC阳性神经元在PM2.5致精子发生障碍中的作用，为后续相关研究提供参考。预计解决的主要难题有在构建PM2.5慢性暴露雄性POMC-Cre IKK2F/F及POMC-Cre-IKK2F/F小鼠模型的基础上，需评估其精子数量，睾丸组织学，精子发生参数等以及解决PM2.5慢性暴露对雄性小鼠生殖相关激素的系统性评估，然后需重点阐述POMC神经元在PM2.5致精子发生障碍中的作用。

3. 设计方案和技术路线

1、动物模型的建立：雄性POMC-Cre IKK2F/F及POMC-Cre-IKK2F/F小鼠（7周龄），适用一周后暴露于浓缩的来自环境空气的PM2.5（剂量：10~15μg/m3，每天6 h，每周5天，持续4个月），期间自由摄取食物和饮水。

2、精子计数及睾丸病理学分析：将左附睾置于生理盐水中，经深切，培养，过滤，染色后，使用Neubaur计数室计数精子数量。取新鲜附睾及睾丸固定在Bouin固定液中，然后进行脱水处理，石蜡包埋，制成切片采用HE染色分析睾丸病理改变、并进行形态学定量分析。

3、ELISA（enzyme-linkedimmunosorbent assay , ELISA）检测生殖相关激素水平：新鲜分离的血清和睾丸匀浆，分别加入包被了生殖相关激素抗体的ELISA检测板，根据制造商的说明制备标准曲线，经孵育、洗版、显色后，放入酶标仪进行读板，采集相关数据。

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4. 研究的条件和基础

1．课题由经验丰富的老师负责指导，目前课题组已完成了相关预试验，具备完成本实验的技术条件。

2．公共卫生学院中心实验室及医学院其他实验室具备本实验所需的实验仪器与设备，为实验的正常进行提供保证。

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