1. 研究目的与意义
本篇论文主要探究胆固醇吸收抑制药依折麦布并进行含量及有关物质检测方法的研究，研究表明高胆固醇血症是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇 ( LDL-C) 水平能够显著降低冠心病的发病率和病死率。他汀类药物是现阶段治疗高胆固醇血症的主要药物。
现有资料清楚显示,高危及极高危患者应用他汀类药物在降低肝脏内源性胆固醇合成的同时,患者肠道内外源性胆固醇的吸收会代偿性增加,糖尿病和冠心病患者胆固醇外源性吸收明显增加。还有研究显示冠心病高危患者服用阿托伐他汀可使胆固醇合成指标明显下降,但吸收指标升高,同时他汀类药物对冠心病高危、极高危患者长期治疗总体来说是相对看来安全的,但并非没有副作用或潜在风险,特别是剂量倍增甚至3倍时。已有研究显示他汀类药物对肝酶影响及肌肉毒性是随剂量而递增的。高危、极高危患者联合用药现象普遍联用的药物成分多样,药物之间的相互作用更为复杂,很大程度上增加了不良反应的发生,如肝脏、肌肉损伤。
目前只有一部分患者对他汀类降脂药有较好的耐受，大部分患者单独应用他汀类药物不能实现血脂达标，而且他汀类药物的肝毒性和肌病等不良反应的发生率是随着剂量的增加而增加。多项研究结果证实，依折麦布与最低剂量他汀类药物联用时降低 LDL-C的疗效，相当于单独应用最高剂量他汀类药物的疗效，且优于把他汀类药物剂量翻倍。
2. 文献综述
胆固醇吸收抑制剂依折麦布
药学1201李胜杰 120201154
摘 要：高胆固醇血症是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素，临床治疗一般药品治疗首选他汀类药物，但是随着不断临床研究观察发现，他汀类药物剂量的加大其毒性也随之递增。如何科学地解决他汀类药物的毒副作用并保持其良好的降低肝脏内源性胆固醇合成的效果，是我们现阶段要着重考虑的问题。胆固醇吸收抑制剂依折麦布的出现并因其与他汀类药物合用展现出的高效降胆固醇作用而得到大家的广泛关注。而依折麦布依赖进口这一现状造成了国产药物进步迟缓，因此依折麦布的含量及有关物质的测定是研究依折麦布的重中之重。
关键词:胆固醇吸收抑制剂；依折麦布；含量测定；高效液相色谱
高胆固醇血症是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素[1]。大量临床研究表明，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇 ( LDL-C) 水平能够显著降低冠心病的发病率和病死率。血浆胆固醇的来源主要有 2 条途径: 一是肝脏和外周组织合成的胆固醇;二是由肠道吸收膳食和胆汁中的胆固醇[2-3]。临床上他汀类药物是高胆固醇血症和低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物。
1.他汀类药物及其弊端
他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，由于HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒清除[4]，是临床上疗效明确的调脂药，但现有资料清楚显示,他汀类药物存在着不小的弊端。
1.1他汀类药物增量的局限性与胆固醇逃逸
高危及极高危患者应用他汀类药物在降低肝脏内源性胆固醇合成的同时,患者肠道内外源性胆固醇的吸收会代偿性增加。糖尿病合并冠心病患者胆固醇外源性吸收明显增加。还有研究显示冠心病高危患者服用阿托伐他汀可使胆固醇合成指标(lasosterol)明显下降,但吸收指标(cholesterol)升高。甚至研究中,患者吸收胆固醇增加,心血管事件的发生率也升高,以至于他汀类药物对心血管保护作用消失。
1.2他汀类药物剂量倍增的潜在危险
尽管他汀类药物对冠心病高危、极高危患者长期治疗总体来说是相对安全的,但并非没有副作用或潜在风险,特别是剂量倍增甚至3倍时。已有研究显示他汀类药物对肝酶影响及肌肉毒性是随剂量而递增的，高危、极高危患者联合用药现象普遍联用的药物成分多样,药物之间的相互作用更为复杂,很大程度上增加了不良反应的发生,如肝脏、肌肉损伤。某些高危患者如老年人(尤其女性)、或有肝或肾功能不全、糖尿病或糖调节受损、甲状腺功能减退者,有药物性疾病史者更是他汀类药物引起肌病的高危人群[5]。
目前只有一部分患者对他汀类降脂药有较好的耐受，大部分患者单独应用他汀类药物不能实现血脂达标。由于他汀类药物的肝毒性和肌病等不良反应的发生率是随着剂量的增加而增加，多项研究结果证实，依折麦布与最低剂量他汀类药物联用时降低LDL-C的疗效，相当于单独应用最高剂量他汀类药物的疗效，优于把他汀类药物剂量翻倍[6]。
2.依折麦布
依折麦布(ezetimibe,EZ,商品名Zetia)是一种新的调血脂药物,为选择性胆固醇吸收抑制剂,可抑制胆固醇从小肠吸收。 EZ由先灵葆雅制药公司研制和开发,FDA于2002年10月批准其片剂在美国上市[1]。 EZ的化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[ 3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-唑酮,分子C24H21F2NO3,相对分子质量409.4 [7]。
2.1依折麦布与他汀类合用
依折麦布作为第一个也是目前唯一的胆固醇吸收抑制剂，从肠道途径抑制胆固醇的吸收从而降低胆固醇水平。初步研究显示，依折麦布单药治疗可将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低 15%～22%，如与他汀合用，可在他汀基础上将 LDL-C 进一步降低 15%～20%。依折麦布成为被寄予厚望的降胆固醇新式武器，在他汀基础上进一步降低胆固醇水平，进一步降低心血管疾病风险[8]。
依折麦布4项Ⅱ及Ⅲ期临床试验中,用不同剂量辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀或洛伐他汀类只加依折麦布10mgd- 1, LDL-C降低幅度明显大于单用各种他汀类药物。以辛伐他汀或阿托伐他汀类起始剂量加依折麦布,降低LDL-C幅度相当于辛伐他汀类药物及阿托伐他汀类药物每日80mg的剂量,二者联用能有如此大幅降低LDL-C的能力[9]。自然,高危、极高危患者血脂达标率可显著提高,且临床试验中,依折麦布耐受性很好,与安慰剂一样。依折麦布与他汀类、非诺贝特、口服避孕药或其他许多常用药物之间没有相互作用[10]。
他汀类药物联用依折麦布可避免因他汀类药物剂量增加导致的毒副作用。因为合用依折麦布可减少他汀类药物剂量,只需他汀类药物的初始剂量即可达到高危、极高危冠心病患者的LDL-C靶目标值。他汀类药物的毒副作用的发生也随剂量下降而减少。发生肌病及横纹肌溶解的危险性显著降低,且两药合用的风险与单用他汀类药物一样,肌病高风险人群如老年女性、肝肾功能不全,糖调节受损,甲状腺功能减退等可单用依折麦布或与小剂量他汀类药物联用,单用LDL-C降低18%左右[11]。依折麦布代谢不经过P450 3A 4酶代谢,因此与他汀类药物如阿托伐他汀、辛伐他汀不发生相互作用[12]。
2.2 依折麦布的作用机制
依折麦布的作用机制，小肠壁上特异转运蛋白尼曼－匹克Ｃ１型类似蛋白1（Niemann-Pickc1 Like1,NP C1 L1）负责胆固醇的细胞内转运。当肝脏内胆固醇储量降低时，反馈性上调肝细胞表面LDL 受体，加速体循环中LDL 的清除，从而进一步使血液中胆固醇水平降低。依折麦布与小肠壁上特异的转运蛋白NPC1L1结合，选择性地效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收［13］。
依折麦布的作用机制与其他作用于小肠的改变脂质特性的药物（如奥利司他）不同，它不影响脂溶性维生素、甘油三酯（TG)、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌醇等的吸收，不增加胆汁酸的分泌，而且胃肠道不良反应少，耐受性好。
依折麦布不通过细胞色素P450同工酶代谢,很少与其他药物相互影响。患者的年龄、性别等因素对依折麦布的药物代谢无影响。在老年、轻度肝功能不全、轻中重度肾功能不全的患者中均不需要调整依折麦布的剂量。
总结.根据其与安慰剂比较并无明显差距，可以得出无论应用依折麦布单一治疗，或与他汀类调脂药物联合降脂治疗，均具有较高安全性，同时展现出的良好的降胆固醇效果，弥补了他汀类药物剂量翻倍而降脂效果只能增加６％的规律带来的局限性，降低了由他汀类药物剂量过大而带来的风险。依折麦布依赖进口这一现状提醒我们国产医药的不足，应不断提高自身能力，同时依据高效液相色谱法强力的技术支撑，实现医药的从源头的自给，实现医药更大的发展。
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3. 设计方案和技术路线
本方案依据国家食品药品监督管理局进口药品注册标准，通过高效液相色谱法进行含量及有关物质的检验。
有关物质测定：
1.取依折麦布，精密称定，制成供试品溶液①。（为了保证实验的科学性严谨性，该溶液应在24小时内测定）
4. 工作计划
依折麦布原料药检测已经完成，色谱图已经得到，正在分析比对试验结果，查询国家食品药品监督管理局进口药品注册标准。
5. 难点与创新点
方法研究按国家食品药品监督管理局进口药品注册标准，在原则标准波动区间内，通过控制变量法，在允许范围内，不断调整流动相比例、流速大小，寻找到了合适的高效液相色谱分析条件，进行依折麦布原料药的色谱分析。
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