1. 研究目的与意义
恶性肿瘤作为疾病中的第二大死亡原因，已经严重威胁着人类的健康，预防和治疗恶性肿瘤仍是医学界与科学界的棘手问题。随着肿瘤生物学及相关学科的发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。
表观遗传学调控是一个动态可逆的、不涉及DNA 序列改变但是可遗传的过程，与细胞增殖、分化和凋亡关系密切。组蛋白的共价修饰可以调节染色质的状态，进而影响基因的表达，在表观遗传学调控中占有重要地位。组蛋白乙酰化修饰是组蛋白共价修饰的一种重要方式，由组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）协同控制。组蛋白去乙酰化酶可以影响组蛋白及已知在中枢神经系统疾病及癌症中可作为治疗靶点的各种细胞蛋白的乙酰化程度。
常见的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）包括表面识别区、连接区、锌离子结合区（ZBG）三部分。目前，伏立诺他（vorinostat）、罗米地辛（romidepsin）和belinostat已被FDA批准上市，还有一些抑制剂正在临床研究中。研究表明，大多数组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用于多种HDAC同型体上，特别是HDAC1和HDAC3，尽管它们有明显的抗分化作用，可以抑制淋巴瘤、骨髓瘤、白血病和非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性肿瘤，在临床上表现良好的抗肿瘤效果，但这些抑制剂大多是广谱的或多亚型选择性的，因而普遍存在显著的不良反应，包括恶心、呕吐、骨髓抑制、体质量减轻及QT间期延长等毒副作用，导致了临床应用受到较大的限制。
利用HDACs各亚型活性区域周围的结构差异进行亚型选择性抑制剂的设计是目前该领域的有效策略之一。组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）是组蛋白去乙酰化酶家族中独具特色的一员。HDAC6的主要结构域包括核定位信号区（NLS）、两个保守的富含亮氨酸的核输出信号区（NES1、NES2）、两个串联的去乙酰化催化区（DD1、DD2）、含丝氨酸#8722;谷氨酸的十四肽重复区域（SE14）及锌指结构（ZnF-UBP），它的底物包括组蛋白及非组蛋白（如α-微管蛋白、过氧化物还原酶、皮动蛋白及热激蛋白90）等。大量的非组蛋白底物保证了HDAC6能在细胞中通过多种途径发挥作用。HDAC6可特异性催化非组蛋白底物，参与并调节众多生理或病理进程，在自身免疫紊乱的疾病或神经代谢疾病中发挥作用，并且可作为一个抗癌位点。与现有的广谱HDACi以及只靶向HDACs Ⅰ类亚型的抑制剂不同，选择性HDAC6抑制剂对正常细胞几乎没有细胞毒性，该优势使HDAC6在所有HDACs亚型中脱颖而出，成为研究热点。目前己被报道的选择性HDAC6抑制剂结构类型较多，有的正处于临床试验阶段，主要包括长链异羟肟酸类、N-羟基芳香甲酰胺类、N-羟基肉桂酸类、硫醇类、三氟乙酰噻吩类和疏基乙酰胺类。其结构可分为三部分，即表面识别区（Cap）、连接区（Linker）、锌离子结合区或功能区（Function），均通过与HDAC6酶活性位点上的Zn2 螯合，从而抑制HDAC6的去乙酰化活性。目前研究较多的主要是前两类。
2. 研究内容和预期目标
本课题设计了一系列新型选择性抑制剂。根据同源建模研究及其晶体结构发现，相比HDAC1亚型，HDAC6具有更宽更浅的催化活性通道。因此，在“Cap”部分设计中引入了具有较宽结构的双联吡啶钌配合物单元，以增加化合物对HDAC6活性通道入口的特异性识别和“占位”作用。因为钌族金属的杂化特性及其灵活丰富的配位模式，可以呈现出多齿配位结构，因此双联吡啶钌配合物单元能够有效地增加分子与目标酶的结合力。在Linker部分中，采用了芳香环，并选用异羟肟酸作为ZBG。异羟肟酸基团的引入可以适当提高水溶性，并且与Zn2 具有较强的螯合能力，有利于提高化合物的抑制活性。这些设计方案旨在提高化合物对HDAC6的选择性抑制。
具体研究内容包括：
（1）综述金属钌化合物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗肿瘤领域的最新研究进展；
3. 研究的方法与步骤
（1）配体的合成
（2）配合物的合成
4. 参考文献
[1] Leli Zeng, Pranav Gupta, Yanglu Chen, Enju Wang, Liangnian Ji, Hui Chao*, Zhe-Sheng Chen, The development of anticancer ruthenium(II) complexes: from single molecule compounds to nanomaterials, Chem. Soc. Rev., 46 (2017) 5771-5804.
[2] 陈禹, 杜可杰, 巢晖, 计亮年. 钌配合物抗肿瘤研究新进展[J]. 化学进展, 2009(5): 836-844.
[3] Poynton FE, Bright SA, Blasco S, et al. The development of ruthenium (II) polypyridyl complexes and conjugates for in vitro cellular and in vivo applications. Chem. Soc. Rev. 2017, 46, 7706?7756.
5. 计划与进度安排
（1）2024-3-6~2024-3-12（第3周）在查阅文献资料的基础上，写出开题报告。
（2）2024-3-13~2024-5-21（第4周到第13周）完成化合物的合成、表征及活性测试。
（3）2024-5-22~2024-5-31（第14周到第15周上半周）学生撰写毕业论文并参加答辩。
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
