1. 研究目的与意义
心衰患者的患病率随着年龄的增大呈现显著的增长，随着全球人口的日益老龄化，心力衰竭已成为全世界老龄化国家都面临的一个严峻问题。
LCZ696作为近十年以来在治疗心衰领域最重要的重磅药物，汤森路透预测其2019年销售额可达1８亿美元，也有一些分析师预测LCZ696的销售峰值能迗到８０亿美元,成为超级重磅药物。
根据诺华制药2018年１季度财报，LCZ696实现销售２亿美元，较2017年１季度的０.84亿美元，实现了138%的增长。
2. 课题关键问题和重难点
关键问题： 1、沙库必曲中间体化合物的制备； 2、沙库必曲中间体的结构确定以及定量、定性分析； 3、采用沙库必曲与缬沙坦混合与氢氧化钠混合成盐法制备，确定和筛选出最佳的工艺路线，研究关键杂质； 4、通过TLC，红外光谱及差热分析对固体进行表征；难点： 1、中间体化合物制备：底物和制剂的选取、比例的控制以及制备方法工艺的确定； 2、关键杂质的分析：对于沙库必曲化合物来说，沙库必曲结构上的乙酯基会部分水解，产生水解杂质，研究显示，水解杂质通过常规的纯化方式，杂志含量下降缓慢，需要通过多次精制，严重影响了产品收率，增加了产品成本。
3、实验误差分析与控制：本次课题研究的主要对象是沙库必曲，由于使用价格昂贵的D-酪氨酸衍生物为起始，三氟甲磺酸刺激性强，使反应控制在醛阶段不宜控制，产生一定的非对映体选择性。
同时实验过程中的误差如果不能有效控制将直接影响实验结果。
3. 国内外研究现状（文献综述）
三、文献综述（或调研报告）（1200字左右）直接以沙库必曲缬沙坦钠为目标产物的文献报道较少，制备方法也基本相同，都是直接采用沙库必曲与缬沙坦混合后与氢氧化钠成盐共晶得到，但报道沙库必曲及其高级中间体的合成文献较多，根据文献报道的沙库必曲高级中间体合成方法，可以进一步按易见的方法合成沙库必曲及沙库必曲缬沙坦钠。
归纳起来，文献报道的沙库必曲主要有以下 5 条具有代表性的合成路线，针对更有利于车间生产、成本低、质量控制良好的路线 2 中关键原料 9，文献也报道了多条合成路线，总结如下：路线1 采用 Boc-D-酪氨酸甲酯（1）为原料，与三氟甲磺酸酐反应，形成三氟甲磺酸酯合物 2，再与苯硼酸偶联缩合后水解得到化合物 4，接着与 N,O-二甲基羟胺形成 weinreb 酰胺，经过氢化锂铝还原得到醛化合物，继续与叶立德试剂缩合、钯碳催化下氢化还原，接着在盐酸存在下脱 Boc 保护并成盐得到 39，最后与丁二酸酐在三乙胺存在下缩合得沙库必曲。
该路线由于使用价格昂贵的 D-酪氨酸衍生物为起始物料，三氟甲磺酸酐的价格也较高且刺激性强，贵金属均相催化剂用量大，还原剂氢化锂铝活性高，使反应控制在醛阶段不易控制，且其价格昂贵，操作危险性高；非对映体选择性反应制备 8 时采用钯碳直接氢化还原，虽然由于底物结构中的手性 Boc 保护氨基基团较大，对邻近的烯烃平面结构上发生的催化氢化反应产生一定空间位阻效应，反应时，结合在催化剂表面的活性氢优先从手性（叔丁氧羰基）氨基基团背面进攻，产生一定的非对映体选择性，但文献[11]报道及实验结果显示，其选择性只有80%左右，精制后收率不高，故该路线成本高、路线长、反应条件苛刻，不适合工业化生产的需要。
4. 研究方案
四、方案（设计方案、研制方案、研究方案）论证本课题将要合成的目标产物是沙库必曲关键杂质（Z）-5-（[1,1'-联苯基]-4-基）-4-（（叔丁氧羰基）氨基）-2-甲基戊-2-烯酸，本课题的沙库必曲中间体合成路线是以（3R）-5-（[1,1'-联苯]-4-基甲基）-3-甲基吡咯烷-2-酮为起始原料进行取代、消除等反应合成（Z）-5-（[1,1'-联苯基]-4-基）-4-（（叔丁氧羰基）氨基）-2-甲基戊-2-烯酸，并计算阿利克伦-10的产率。
主要合成步骤是先将（3R）-5-（[1,1'-联苯]-4-基甲基）-3-甲基吡咯烷-2-酮中N原子的H与Boc2O发生亲核取代得到产物（3R）-叔丁基5-（[1,1'-联苯]-4-基甲基）-3-甲基-2-氧吡咯烷-1-羧酸酯，再与苯基溴化硒发生亲核取代得到产物5-（[1,1'-联苯]-4-基甲基）-3-甲基-2-氧基-3-（苯硒基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，进一步发生消除反应消去苯硒基得到5-（[1,1'-联苯]-4-基甲基）-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯，最后与3M LiOH矿化生成2-戊烯酸，5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[（1,1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-2-甲基-（2Z，4R）。
5. 工作计划
21-22-1学期第19周：完成任务书、外文翻译 21-22-1学期第20周：修改任务书、外文翻译 21-22-2 学期第1周：完成任务书的确认，填写开题报告，准备和检查好实验所需要的仪器、药品，开始毕业设计 21-22-2 学期第4周：完成开题报告，经指导教师确认后上传毕设系统。
并根据指导教师对开题报告填写的教师意见进行修改 21-22-2 学期第6、7周：完成毕业设计任务量一半以上，采用高效液相色谱进行方法预验证，确认分析方法是否可行，并接受中期检查，完成毕业设计中期检查表 21-22-2 学期第10-13周：正式进行方法验证，配制内标溶液、标准曲线溶液和样品溶液，依次进样，通过相关计算得出线性、专属性、溶液稳定性、检测限与定量限、准确度、重复性、中间精密度是否符合标准，完成并修改报告（论文），并经指导教师确认后上传毕设系统 21-22-2 学期第13-14周：进行论文答辩
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
