1. 研究目的与意义
本毕业设计内容为一种用于白血病治疗的新药物物阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法开发及优化，原研公司报道中（WO2013010868）阿卡替尼(Acalabrutinib)路线中，有些步骤不适合产业化放大的要求，我们通过对合成路线的开发有优化，开发出一条工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的工业路线，为我们产业化该品种提供稳定的原料药。
2. 文献综述
综述摘要 2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制剂1Acalabrutinib以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者。
Acalabrutinib是一种具有高选择性、强效的Bruton酪氨酸激酶(BTK)共价抑制剂，在临床前试验中观察到的非靶向活性极小。
2这一正在开发中的新药有望用于治疗多发性B细胞癌和其他癌症。
3. 设计方案和技术路线
上图为改进后的合成路线图，其中对化合物3的合成方法进行了优化，通过采用在三氯化铟和硼氢化钠条件下原位生成硼烷方法来还原氰基化合物2得到化合物3，该方法操作简便，不需要特殊反应容器和氢气来进行还原，避免采用高危险品催化剂镍，有利于大规模生产；在化合物15的制备中，采用水作为溶剂，加入当量的双氧水将化合物13与化合物14进行反应，制备出化合物15 ，该方法经济环保，后处理简单方便，直接将反应液进行离心操作；收率高，可达90%以上；且化合物15纯度高，不需要进一步纯化，适用了工业生产的需要。
4. 工作计划
目前方案已经制定好，各物料已经采购到位，部分实验工作已经开展，其中对化合物3的合成方法进行了部分优化，采用在三氯化铟和硼氢化钠来制备化合物3已经得到小试 产品，现在正在优化工艺，提高收率，其他工作陆续展开。
5. 难点与创新点
原研公司在制备Acalabrutinib(分子式为化合物1)时，采用以下合成路线： 上图为专利WO2013/10868、WO2016/24227A1、WO2016/24232A1 、WO2016/24230A1提供的合成路线：在镍的催化下，用氢化的方法得到甲胺基化合物3，用适当的缩合剂将化合物3与保护的L-脯胺酸进行缩合反应得到化合物5，后对化合物5进行关环反应得到化合物6，化合物6通过溴化和胺化得到化合物8，化合物8与化合物9通过Suzuki反应得到化合物10，化合物10脱保护后再与化合物12进行缩合反应得到目标化合物1，其中片段9通过两步反应制得，在碘化亚铜的催化下化合物13与化合物14反应得到化合物15，后在钯催化下将化合物15做出硼酸酯化合物9，该路线合成步骤较长，其中在合成化合物3时需要用到专业的压力容器来制备，且催化剂镍属于高危险品，极易燃，不利于工业化生产，化合物8是在压力容器中通过氨气进行反应制备得到，其中需要将反应容器降温至-78℃，后再通入氨气，对反应设备要求苛刻，一般工业化生成设备都无法满足,为此通过我们的工作，我们将该路线进行了相应的优化，初步满足了我们工业生产的需要。
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